高血壓被稱為人類健康的“無形殺手”，是一種以動脈血壓持續升高為主要症狀的慢性疾病，常會引發人體心、腦、腎等重要器官病變。目前，我國高血壓發病率已達到18.8%，全世界每年因高血壓而死亡的人數高於其他任何一種疾病。可以說，防治高血壓已成為醫學界面臨的一道難題。

降血壓肽也稱ACE抑制肽，是一種血管緊張素轉化酶的抑制劑，是一種蛋白酶解產物，它通過抑制人體血管緊張素轉化酶的活力，起到舒張血管、降低血壓的作用。降血壓肽來源於天然動植物及微生物，安全無毒，效果顯著，如今已成為國內外研究的熱點領域。本文中，筆者將從專利申請的角度分析國內降血壓肽的技術發展情況，以期為讀者提供參考。

專利申請較為活躍

筆者通過在中國專利文獻數據庫檢索發現，截至目前，中國涉及降血壓肽的專利申請共877件，按申請人國別排序依次是中國、美國、德國、韓國和日本等，特別是美國，提交的降血壓肽專利申請量佔我國在該領域提交專利申請總量的17.2%，並多年在全球的專利申請中穩居第一。可見，美國在該領域的技術發展和市場活躍度居於世界領先地位。從專利申請時間上看，全球最早關於降血壓肽的專利申請出現在1964年，而中國降血壓肽的專利申請最早出現在1997年，中國在該領域的研發起步相對較晚。

雖然起步晚，但我國在降血壓肽方面的技術研究一直呈上升態勢。從年度專利申請量分布來看，2003年以前，我國在該領域的研發處於初級發展階段，相關的專利申請量呈緩慢發展趨勢﹔2004年起該領域呈現穩步發展，專利申請量逐年增高﹔2009年我國在該領域進入快速發展期，2013年至2015年該領域年度專利申請量持續突破100件，2013年專利申請量為138件，達到歷史最高值。

從申請人分布情況來看，截至目前，國內該領域共有571位申請人提交專利申請，平均每位申請人提交的專利申請量為1.53件，這說明我國申請人對該領域關注度逐漸升高，技術研發愈發活躍，但也反映出該領域尚存在技術集中度較低、專利申請人較為分散等問題。筆者通過進一步分析發現，該領域專利申請量排名靠前的申請人均來自高校或科研院所，排名前三位的申請人分別為江蘇大學、陝西科技大學和中國科學院大連化學物理研究所。由此看出，高校和科研院所憑借其研發設備和人才等優勢，在該領域取得了亮眼成績。

技術類型相對集中

通過分析，筆者了解到，降血壓肽的原料包括以雞蛋、海洋生物等為主的動物蛋白和以大豆、花生、杏仁等為主的植物蛋白，以及微生物代謝產物。可見，降血壓肽多來源於食源性原料，其與化學合成的降血壓藥物相比，不僅安全性高，且無毒副作用。

筆者通過分析專利文獻發現，該領域技術類型主要集中在以下兩方面：

第一類是涉及降血壓肽的提取制備的技術。降血壓肽的制備方法包括酶解法、發酵法、自溶法、基因工程法。酶解法是將天然蛋白在蛋白酶的作用下，釋放出肽類物質。如公開號為CN105063145A的專利申請，公開了利用鹼性蛋白酶從鯰魚骨中提取制備降血壓肽的方法﹔公開號為CN104694604A的專利申請，公開了利用胰蛋白酶、鹼性蛋白酶和木瓜蛋白酶從海馬中制備降血壓肽的方法。發酵法是利用微生物代謝過程中產生的酶，水解掉原料中的蛋白質獲得降血壓肽的方法。自溶法是指使原料細胞的溶酶體膜破裂釋放到細胞中，酶解自身蛋白質后產生肽類物質。如公開號為CN104593466A的專利申請，公開了利用紫外線照射使藍蛤自溶產生內源性蛋白酶后，在不需添加外源蛋白酶的情況下，利用內源性蛋白酶酶解獲得降血壓肽的方法。從以上幾種方法可以看出，發酵法、自溶法仍是利用蛋白酶實現對原料的酶解獲得肽類物質的方法，其與酶解法本質是一樣的。而基因工程法是先設計出具有降血壓功能的肽段，並將其轉錄到微生物體進行表達，從而獲得高產量的肽類物質。該方法可以克服酶法制備中成分復雜、工序繁雜等缺點。

第二類是涉及降血壓肽的氨基酸序列測定技術類型。降血壓肽為小分子肽類物質，由氨基酸組成，氨基酸的排列順序決定了肽類物質的高級結構和功能，測定氨基酸序列是肽類物質結構研究不可缺少的部分，對研究其構造關系及進行基因重組具有重要意義。在我國專利申請中，能夠提供降血壓肽氨基酸序列的比例僅為12.14%，這反映出我國在該領域的基礎性研究尚不充足。在已確定的降血壓肽氨基酸序列專利申請中，屬於2個至10個氨基酸構成的寡肽佔比86.58%，屬於10個氨基酸以上構成的多肽佔比13.41%。可見，專利技術中確定的降血壓肽以寡肽為主，其中又以2個或3個氨基酸組成的二肽和三肽居多，如公開號為CN101906135A的專利申請，確定了從螺旋藻中提取降血壓肽為異亮氨酸-谷氨酰胺-脯氨酸氨基酸序列的三肽。

積極拓寬研發方向

據了解，降血壓肽的獲取方向較多，其可從食源性原料中獲取。我國是一個資源大國，食品原料十分豐富。從公開的專利申請中可看出，目前降血壓肽的原料多是從大豆、酪蛋白、牛乳、牡蠣、蝦、花生、杏仁等食材中制備而成，今后研發人員可擴大食品原料的選取范圍，嘗試從新原料中發現和獲得降血壓肽的成分。

筆者通過分析發現，要想獲得活性高、療效好的降血壓肽，分離純化步驟是關鍵，這也是當前制約降血壓肽產業化生產的技術難題。常用的肽類分離純化技術包括超濾、膜過濾、凝膠柱層析、高效液相色譜等方法，但這幾類技術常存在效果不夠理想的問題。因此，尋找到高度純化的技術手段或多種分離純化方法結合使用的技術可作為今后研究的另一重要方向。

目前國內創新主體提交的專利申請不少涉及將降血壓肽作為功能性因子，以單一或與其他功能成分復配的形式使用於食品、保健品或藥品中，因此，技術路線較為單一。雖然這種創新形式的研發難度和試驗成本較低，但難以構建核心技術並形成有效的專利保護網。與之相比，國外申請人則更加注重降血壓肽結構的基礎性研究，並以此擴展到核心組分衍生物的制備及復配組合物等方面，在形成核心專利的同時，也可形成有效的專利防護網。因此，如何從基礎性研究中走出一條屬於自己的創新之路，還需相關企業加以探索研究。（王靜）

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