11月，中國抗體制藥有限公司（下稱中國抗體）（股票代碼：03681.HK）在港交所成功上市，走進生物制藥行業投資者的視野。資本市場的首戰告捷，為企業的發展增添了強勁動力。然而在創新醫藥行業中，資本並不是勝利的最大籌碼，更像是助推的燃料，而技術和品種代表著企業的核心競爭力，是發動機。面對醫藥行業的技術競爭，專利在攻防兩端都具有戰略性的意義。作為專注於抗體研制的醫藥企業，中國抗體如何在生物制藥市場佔據一席之地，其專利布局至關重要。

　　中國抗體成立於2001年，盡管尚無國家食品藥品監督管理總局批准的抗體藥物上市，中國抗體已擁有涉及10個適應症6種在研或臨床試驗階段的藥物。其中，SM03是其最具競爭力的品種，有3個適應症處於臨床試驗階段，其中類風濕關節炎（RA）已經進展到Ⅲ期臨床試驗階段，非霍奇金氏淋巴瘤和系統性紅斑狼瘡也分別完成了Ⅱ期和I期臨床試驗階段。此外，中國抗體還擁有進入Ⅰ期臨床的DSNS011和SM17、SM09和TNF2三個在研品種。

　　專利保護核心品種

　　中國抗體目前共獲得6件中國發明專利權，包括5件公司自有專利以及1件專利權人為公司法定代表人的專利。此外，中國抗體還有一件尚未進入國家階段審查的PCT國際專利申請。

　　這些專利分別涉及了在研品種SM03、SM09以及一種用於抗體分離純化的特定方法和一種抗CD20抗體。其中，針對核心品種SM03擁有2件專利權，專利號分別為ZL03123054.7和ZL201210286457.4。此外，該品種在美國有1件專利申請獲得授權，2件正在審查之中。

　　專利號為ZL03123054.7的專利是SM03的核心專利，獨立權利要求對輕鏈和重鏈恆定區和可變區的分別限定，涵蓋了具有特定人源恆定區和鼠源可變區的至少四種人鼠嵌合抗CD22抗體。此外，該專利還保護了SM03的衍生物，包括其化學偶聯物、單鏈抗體、Fab、Fab‘或F（ab’）2和以SM03及其衍生物為活性成分的藥物。在醫藥用途方面，該專利進行了由大到小的多層次保護，包括與CD22表達有關的疾病，與CD22表達有關的自身免疫疾病一直到NHL、類風濕關節炎及紅斑狼瘡的具體自身免疫疾病。由於抗體結構本身的新穎，使得該抗體的外圍專利主題布局幾乎是一步到位的，無論在抗體衍生物、化學偶聯物、醫藥配置品還是醫藥用途方面均進行了全方位的保護，其醫藥用途涵蓋了目前在國家藥品審評中心進行的三個臨床試驗適應症。美中不足的是該專利將於2023年到期。盡管正在進行的專利法第四次修改在討論藥品期限延長制度，但在具體政策尚未落地之時，尚無法對該品種或專利是否能夠延期保護行預測。

　　專利號為ZL201210286457.4的專利是繼上述核心專利，時隔10年后再次針對同一靶點CD22提交的專利申請，要求保護抗體與SM03相比可變區有一定差別。基於抗體產品的授權，該專利還保護了重組過程中的生物材料、檢測試劑等。在檢測應用權利要求中描述了對SM03、SM06和RFB4三種具體抗體的檢測，從而可以認為是SM03的外圍專利。

　　尚無潛在技術競爭對手

　　據筆者的初步查詢，在中國，以CD22為靶點的抗體藥物僅有SM03在進行臨床試驗，尚未發現其他臨床試驗申報。有幾家企業的專利申請數量較多，例如，深圳賓德6件，上海恆潤達3件、武漢波睿達3件。這些申請主要涉及靶向CD22的單鏈抗體以及CAR-T技術，均尚未獲得授權。

　　世界范圍內，據不完全統計，涉及CD22靶點的專利申請中，Immunemedics、Genetech、Medimmune、UCB四家公司最多，其中Immunemedics的專利申請在60件以上。在美國，同樣是上述四家公司的專利申請最多。至少有2個抗CD22抗體產品上市，包括：Inotuzumab ozogamicin（奧英妥珠單抗，商品名BESPONSA?，治療復發性或難治性B細胞前體急性淋巴細胞白血病成人患者），Moxetumomab pasudotox-tdfk（商品名Lumoxiti?，治療復發性或難治性毛細胞白血病成人患者）。另外，Epratuzumab（依帕珠單抗）曾進行Ⅲ期臨床試驗，但因未能達到主要臨床終點而擱置（國內相應品種曾注冊）。另一款單抗Pinatuzumab vedotinin進行到Ⅱ期臨床試驗。

　　CD22抗體的專利分布表明，雖然相關技術領域在國內外均有技術布局乃至產品上市，但與中國抗體的技術方案並無重疊。由於CD22靶點的治療應用范圍涵蓋不同的適應症，中國抗體在CD22抗體治療類風濕性關節炎、非霍奇金氏淋巴瘤和系統性紅斑狼瘡的醫藥用途並不與奧英妥珠單抗、Lumoxiti?等品種重疊，尚無潛在的技術競爭對手。當然，從市場維度考慮，其也要面臨其他具有相同治療作用而靶點不同的生物制品乃至化學藥品的競爭，包括市場銷售額巨大的阿達木單抗、英夫利昔單抗、依那西普等。

　　他山之石值得借鑒

　　以奧英妥珠單抗為例，它由輝瑞公司與優時比制藥公司（UCB）合作開發。針對CD22抗體，UCB在美國提出了8件專利申請，其中有6件是衍生自同一申請的系列申請。2003年，UCB依據一份英國優先權，在美首次提出了專利申請US10428408且獲得授權，並在授權之前提出繼續申請US11519585，就該繼續申請，又分別提出了分案申請US12235724（已授權）和繼續申請US15069078，根據后者又第三次提出繼續申請US15417973，此外，還根據US12235724第二次提出分案申請US13049087（已授權）。其中，授權的三件專利均通過限定可變區予以保護，分別以DNA或氨基酸序列的形式保護，其中2件專利通過DNA限定，涉及不同的可變區序列。就上述美國系列申請，UCB也在中國提交了3件專利申請，包括一件母案和兩件分案，權利要求均通過6個CDR的限定抗體，不同之處在於對其中CDR2的限定。

　　由此可見，就CD22抗體而言，在權利要求保護范圍方面，相關企業在美國的專利基本是根據CDR或者可變區進行限定，這與中國目前審查實踐中對於抗體的授權標准類似。在布局策略方面，由於中美專利法之間的差異，UCB進行了更為豐富的布局，充分利用了分案申請制度和美國特有的繼續申請制度，進一步拓展了說明書中的可授權內容，豐富了保護層次，並通過美國特有的專利保護期限延長制度謀求獲得更長保護時間的可能。例如，分案申請US13049087使得對該系列申請的保護期限延長到2025年。

　　放眼當今全球醫藥市場，2018年銷售額排名前10的藥物中已有7個為生物藥，生物藥必將成為各大藥企競相爭奪的陣地。我國生物制藥企業既要學習跨國制藥公司的專利申請策略，也要考慮本國政策環境，結合自身品種開發進度布局專利。對於抗體專利，一方面可以就產品的結構（包括自身、人源化、片段化、偶聯物等）、適應症、制劑、制備工藝、檢測方法等維度構建多重保護體系，實現核心專利的周邊布局﹔另一方面需要充分利用既有或未來可能出台的政策，找准專利申請時機，盡可能延長專利實際發揮作用的期限。作為投資者，通過知識產權布局判斷上市企業發展前景和競爭優勢，將是對創新型企業最有利的評估手段之一。（北京信諾創成知識產權代理有限公司 閆珠君）

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