丙肝是一種由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎。據世界衛生組織統計，全球HCV的感染率約為3%，估計約1.8億人感染HCV，中國目前約有1000萬名患者。

根據HCV基因組異質性特性，目前可以分為基因1-6型丙肝，其中基因1型丙肝患者人群數量最多。丙肝病毒被確認之初，主要使用干擾素進行治療。隨著長效干擾素和利巴韋林聯合用藥的出現，丙肝的治療得到顯著進步。2013年12月，吉利德的索菲布韋（商品名Sovaldi）以“突破性療法”獲得FDA批准上市，為基因2,3型丙肝患者提供了一種無需注射干擾素的完全口服治療方案。作為NS5B阻斷劑，索菲布韋的出現，使抗丙肝藥物從干擾素時代跨入到小分子藥物時代，上市不到一個月，銷售額達到1.39億美元，之后更是以輝煌的業績開啟了一代丙肝藥物——索菲布韋的新時代。下面，筆者將從縱向和橫向角度就吉利德關於索菲布韋的專利布局策略進行探析，以期能夠對國內創新藥研發企業的專利布局提供啟發。

縱深保護

不斷推出換代復方制劑

索菲布韋於2013年12月在美國上市，2014年1月在歐洲上市，2015年3月在日本上市。基因2,3型丙肝患者純口服，基因1,4型丙肝患者需聯合干擾素、利巴韋林使用，副作用較小。相比於傳統的干擾素+利巴韋林48周的療程，索菲布韋僅需12周至24周療程，進一步縮減了治療時間。2014年，索菲布韋為吉利德創下了102.83億美元的銷售額，2015年達52.76億美元，2016年達42億美元。

2014年，吉利德推出了索菲布韋的第一個復方制劑哈瓦尼（Harvoni），採用索菲布韋+雷迪帕韋的聯合用藥，口服用藥可用於基因1和基因4、6型丙肝，還可用於對其他抗丙肝治療失敗的患者。與索菲布韋相比，哈瓦尼可單獨用藥，消除了干擾素和利巴韋林的副作用。哈瓦尼於2014年10月在美國上市，2014年11月在歐洲上市，2015年8月在日本上市。在剛上市的兩個月，哈瓦尼就為吉利德貢獻了21.72億美元的營收，市場爆發力遠遠超出索菲布韋。在如此強勁的市場沖擊下，號稱“史上上市速度最快新藥”的特拉瑞韋（Vertex/強生）也在2014年宣布退市。在2015年，哈瓦尼的銷售額一舉達到138.64億美元，榮登當年全球化學藥銷售榜首，僅次於生物藥阿達木單抗（Humira）。2016年，哈瓦尼的銷售額為90.81億美元，2017年為43.70億美元。

2016年，吉利德繼續推出伊柯魯沙（Epclusa），其採用索菲布韋+維帕他韋的聯合用藥，口服能“通殺”丙肝所有基因型，以高治愈率治療基因1-6型丙肝患者，對肝硬化患者療效顯著，對所有基因型丙肝來說，徹底告別了干擾素，伊柯魯沙於2016年6月在美國上市，2017年的銷售額達35.1億美元。

2017年，吉利德又推出了三聯用藥Vosevi，其採用索菲布韋+維帕他韋+voxilaprevir，除能治療基因1-6型丙肝患者外，對服用過其他抗丙肝藥物或哈瓦尼、伊柯魯沙出現抗藥性的症狀有顯著效果。Vosevi於2017年7月在美國上市，其銷售額達2.39億美元。

由點到面

橫向保護構建嚴密網絡

2008年，法莫賽特制藥公司（2011年被吉利德以110億美元的價格收購）在專利公開號為WO2008121634A2的專利申請中首次公開包括索菲布韋在內的通式化合物以及化合物的鹽、水合物、溶劑化物等多種衍生物，該專利申請的同族專利接近90件，目前已在美國、歐洲、日本、韓國、加拿大、俄羅斯、澳大利亞等地獲得專利授權。

圍繞該化合物，法莫賽特和吉利德進行了大量的核心專利布局：專利公開號為US8580765A的專利保護了進一步縮小的通式化合物核苷氨基磷酸酯前藥﹔專利公開號為US8334270A的專利保護包括索菲布韋在內的一系列具體化合物﹔專利公開號為US7964580A的專利保護索菲布韋或其異構體。此外，專利公開號為US8618076A、US9085573A、US8889159A等多件專利通過保護核苷氨基磷酸酯前或索菲布韋、其晶體形式、新用途來加強核心專利保護力度。

對於索菲布韋的外圍專利，法莫賽特和吉利德也進行了大量布局：專利公開號為WO2008121634A2的專利保護包含索菲布韋在內的通式化合物核苷氨基磷酸酯前藥﹔專利公開號為WO2011135569A1的專利保護通式化合物核苷氨基磷酸酯作為HCV NS5B抑制劑、索菲布韋的制備方法﹔專利公開號為WO2013040492A2、WO2013082008A1、WO2013066748A1

的3件專利保護了索菲布韋與其他藥物聯合治療HCV。此外，對於化合物劑型、晶型、組合物劑型、制備方法、溶劑化物、水合物、其他新用途、聯合用藥、衍生物等，也進行了專利保護，使圍繞索菲布韋的專利網越來越嚴密。

HCV藥物是吉利德除HIV藥物之外的另一大支柱。2014年，HCV處方藥的銷售額佔吉利德總銷售額的42%，2015年更是達到60%。2014年，憑借索菲布韋和哈瓦尼，吉利德一舉進入全球藥企Top10，納入全球制藥巨頭行列。2015年，在索菲布韋和哈瓦尼的強勁勢頭下，吉利德的排名達到全球第六。

比較抗丙肝藥物市場最活躍的的五大制藥企業默沙東、艾伯維、強生、百時美施貴寶、吉利德在2014年和2015年的市場表現不難發現，吉利德在這兩年佔據了整個抗丙肝藥物市場83%以上的市場份額，這期間，即便有小分子抗丙肝新藥如艾伯維的Viekira Park、百時美施貴寶的達卡他韋等上市，依然不能撼動吉利德的市場地位。

分析吉利德關於索菲布韋的專利布局可知，針對抗病毒藥物易產生耐藥性的特點以及市場的激烈競爭，吉利德將縱深策略運用於索菲布韋的研發中，包含兩種活性成分的哈瓦尼開啟了索菲布韋聯合用藥的先河，之后又通過伊柯魯沙的二聯用藥、Vosevi的三聯用藥延續對索菲布韋的保護，通過對核心專利的復方換代實現了對核心化合物的全面、持續保護，鞏固了其核心專利權的穩定性。同時，吉利德還圍繞索菲布韋進行了全球布局，對核心化合物從通式到系列化合物，再到具體化合物、晶型、新用途、聯合用藥進行層層保護，對化合物劑型、晶型、組合物劑型、制備方法、溶劑化物、水合物、其他新用途等進行全方位的外圍保護，通過橫向拓展，逐步建立起關於索菲布韋的專利網。在獲得巨大的市場回報，並極大打擊競爭對手的同時，吉利德一步步形成了在HCV領域的絕對優勢地位。（原靜）

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